Tras haber llevado a cabo diversas misiones, el agente especial Ethan Hunt se ha retirado del servicio activo y se ha comprometido con su amada, Julia. Sin embargo, cuando es secuestrado por uno de los agentes entrenados por él, vuelve de nuevo a la acción. También tiene que enfrentarse a Owen Davian, un individuo sin escrúpulos que trafica con armas y con información.

Han pasado diez años desde que Lecter, tras su entrevista con la agente del FBI Clarice Starling, escapara del hospital de máxima seguridad en el que estaba recluido. Ahora vive en Italia, pero Starling no ha podido olvidarlo: su fría voz sigue resonando en sus sueños. Mason Verger también recuerda a Lecter: fue su sexta víctima y, pese a quedar horriblemente desfigurado, logró sobrevivir. Tras heredar una fortuna, Verger decide emplearla en satisfacer sus deseos de venganza, pero pronto se da cuenta de que, para sacar a Lecter de su escondrijo, debe ponerle delante un cebo irresistible: Clarice Starling

El veterano Will Sharp, en un acto desesperado por conseguir dinero para cubrir las deudas médicas de su esposa, recurre a la única persona que sabe que no debería, su hermano adoptivo Danny. Danny le ofrece participar en un robo a un banco, el más grande en la historia de la ciudad. Will no puede decir que no. Cuando su intento de escape sale mal, los hermanos secuestran una ambulancia con un policía herido y una paramédica. Ahora deberán huir de un inmenso dispositivo de fuerzas de seguridad desplegado por toda la ciudad, mantener a sus rehenes con vida y de alguna forma tratar de no matarse entre ellos.